幽門螺桿菌感染會增加代謝綜合征和糖尿病風險,竟然“男女有別”?

EndNote下載 | 2019-03-10 14:30

幽門螺桿菌感染是發展中國家常見的感染,其可導致胃腸道疾病,如消化性潰瘍和胃癌等。幽門螺桿菌主要通過效應蛋白細胞毒素相關基因 A(CagA)和空泡細胞毒素A(VacA)影響宿主,其干擾宿主免疫應答并引起促炎細胞因子的釋放。因此,既往研究已經表明幽門螺桿菌感染還與包括冠心病、肝膽疾病和自身免疫疾病在內的多種胃腸外疾病相關。

近幾十年來,II型糖尿病已成為日益嚴峻的健康問題。糖尿病的病理生理學機制很復雜,其發生風險與生活方式和遺傳背景相關。Simon等人首先提出了幽門螺桿菌感染與糖尿病之間的相關性,并且闡釋了幽門螺桿菌在糖尿病發展中的作用。大量證據表明,幽門螺桿菌感染可引發糖尿病的致病機制如炎癥和胰島素抵抗。

一項納入782例老年人的隊列研究表明,幽門螺桿菌感染導致糖尿病事件發生率增加。但是,沒有證據表明一般人群中存在這種因果關系。因此本研究的目的是確定在一般成年人群中幽門螺桿菌感染是否會增加糖尿病的發生風險。

研究是怎樣進行的?

研究回顧了2010~2016年期間在臺灣Tri-Service綜合醫院進行健康檢查的69235名成年人的數據。橫斷面研究納入了7297名符合條件的受試者,首先評估幽門螺桿菌感染與代謝綜合征及糖尿病之間關聯,其次評估胃食管反流病、胃潰瘍、十二指腸潰瘍與代謝綜合征及糖尿病之間的關聯??v向分析共納入6024名受試者,平均隨訪時間為7.2年。通過Cox比例風險模型計算幽門螺桿菌感染在預測代謝綜合征和糖尿病的發生中的作用。此外,研究還評估了幽門螺桿菌感染結合內鏡檢查結果用于預測代謝綜合征和糖尿病的發生中的作用。

研究發現了什么?

在一段時間的隨訪后,通過多變量Cox比例風險模型進行縱向分析,結果顯示,在完全調整相關協變量后,幽門螺桿菌感染僅能預測男性幽門螺桿菌感染者糖尿病的發生風險。幽門螺桿菌感染結合內鏡檢查結果的分析,男性參與者的胃食管反流內鏡檢查結果可預測代謝綜合征和糖尿病事件的發生風險。胃潰瘍的內鏡檢查結果對糖尿病發生風險具有更高的預測趨勢。在女性參與者中依然未發現這種顯著關聯。

研究得出的結論是?

本研究結果揭示,幽門螺桿菌感染僅在男性中與代謝綜合征和糖尿病的發生顯著相關,并且橫斷面分析顯示不同的內鏡檢查結果與代謝疾病存在相關性。經過一段時間的隨訪,研究結果強調了幽門螺桿菌感染者具有更高的糖尿病風險。此外,胃食管反流和十二指腸潰瘍的內鏡檢查結果也可預測糖尿病的發生風險。

本研究是首個在大樣本一般人群中進行的幽門螺桿菌感染和內鏡檢查結果用于預測糖尿病風險的研究。越來越多的證據表明幽門螺桿菌感染是糖尿病發生的危險因素。過往橫斷面研究觀察到幽門螺桿菌感染與糖尿病患病率之間呈現正相關,與對照組相比,糖尿病患者的幽門螺桿菌感染更為普遍,幽門螺桿菌感染與HbA1C水平顯著相關。Kayar等人的研究結果顯示幽門螺桿菌感染與代謝綜合征、胰島素抵抗、感染和糖尿病并發癥之間存在顯著關聯。

可能的原因有?

幽門螺桿菌通過CagA和VacA影響宿主的免疫應答。VacA會引發各種干擾,例如細胞空泡化、自噬,并抑制T細胞增殖。幽門螺桿菌感染誘導的多種免疫因子包括白細胞介素(IL)-1β、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α,會導致胃黏膜炎癥和全身性的促炎癥狀態。IL-8誘導是幽門螺桿菌感染中的典型事件,同時其會誘導其他內源細胞因子的產生。這些炎癥標志物與胰島素抵抗和糖尿病的發展相關。脂肪組織炎癥因其會擾亂胰島素分泌,被認為是胰島素抵抗和潛在的β細胞相關自身炎癥的發病機制中的關鍵因素。幽門螺桿菌感染引起的胃炎可能影響胃相關激素如瘦素、生長素釋放肽、胃泌素和生長抑素的分泌,這可能影響糖尿病的易感性。

在本研究中,幽門螺桿菌感染與糖尿病之間的關聯主要在男性中得以體現。這一發現與先前的一項研究一致,其中男性幽門螺桿菌感染者的胃竇炎癥和活動評分較高。據全球死亡率和癌癥患病率的大型數據,男性胃癌的發病率約為女性的2倍。在小鼠模型研究中,Ohtani等人發現,卵巢依賴性雌性激素,尤其是E2,在幽門螺桿菌感染的INS-GAS小鼠中對胃癌發生和胃組織炎癥提供保護作用。外源性E2補充通過多種機制顯示出對幽門螺桿菌誘導的胃炎和癌前病變發展的保護作用,例如刺激IL-10活性,增強Th2介導的免疫應答以及抑制上皮細胞增殖等。胃黏膜對幽門螺桿菌感染的性別差異可能與胃癌發病率的性別差異有關。幽門螺桿菌感染引起了胃腸黏膜中的防御因子——TFF1 mRNA的表達降低,這會導致炎癥反應和胃部癌前病變?;谏鲜鲅芯?,本研究中幽門螺桿菌感染與糖尿病相關的性別差異可能與性激素誘發的炎癥有關。

總結與啟示

本研究證實了幽門螺桿菌感染與糖尿病之間的關聯,這可能通過炎癥和免疫反應等多種機制發生。值得注意的是,在一段時間的隨訪后,伴有胃潰瘍的參與者發生糖尿病事件的風險很高。幽門螺桿菌感染可能導致內分泌紊亂和炎癥,從而為代謝綜合征和糖尿病提供易感環境。進一步的抑制幽門螺桿菌感染的分子機制的隨機對照試驗研究可能有助于開發適用于消化系統疾病和糖尿病的新型治療策略。

翻譯編輯自:Chen YY, Fang WH, Wang CC, Kao TW, Chang YW, Wu CJ, Zhou YC, Sun YS, Chen WL. PLoS One. 2019 Feb 19;14(2):e. doi: 10.1371/journal.pone.. eCollection 2019.

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